Un aperçu des études de stabilité dans l'industrie pharmaceutique

Une compréhension approfondie de la stabilité des matières premières et produits finis pharmaceutiques est essentielle pour garantir la qualité du produit jusqu’à sa date d’expiration. Par conséquent, des études de stabilité sont impliquées à chaque étape du développement d'un produit.

Dans cet article, Mathieu Fournier, directeur scientifique de Neopharm Labs, explore les différentes études de stabilité menées dans l'industrie pharmaceutique.

Comprendre le processus de dégradation

La compréhension de la dégradation d'un produit pharmaceutique est essentielle pour garantir une interprétation correcte des résultats de stabilité à toutes les étapes de son développement.

Le rôle des études de dégradation forcées est d'aider à identifier les produits de dégradation probables et à établir les processus de formation pour ceux-ci, que ce soit dans la découverte de candidats (IND), pendant les phases cliniques ou pour une demande d’approbation de mise en marché (NDA/ANDA). Les effets de la température, de l'humidité, de la lumière (photostabilité), de l'oxydation et du pH sont généralement étudiés pour couvrir les processus de dégradation les plus courants afin de développer et de valider des procédures analytiques appropriées.

Si nécessaire, en utilisant cette approche de dégradation forcée, les produits de dégradation peuvent également être identifiés à l'aide de la spectrométrie de masse après isolement et purification des substances d’intérêt.

Soutenir le développement de produits finis

Lorsque bien compris, le profil de dégradation observé lors des tests de stabilité d'un produit fini en développement est un outil de grande valeur pour identifier les facteurs ayant le plus d’impact sur la stabilité du produit (température, humidité, lumière, oxydation, pH).

Ces connaissances peuvent ensuite être utilisées pour ajuster le processus de fabrication, la formulation (pH, excipients, humidité, enrobage, etc.) et/ou l’emballage afin d'assurer une stabilité à long terme pour chaque produit fini.

La compréhension et l'interprétation du profil de dégradation est donc un outil de grande valeur pour accélérer et minimiser les coûts de développement d'un produit fini.

Exigences pour les phases cliniques

Pour les essais cliniques de Phase 1, la FDA recommande l'initiation d'une étude de stabilité en utilisant des échantillons représentatifs du médicament expérimental de phase 1 pour surveiller la stabilité et la qualité de ce produit pendant l'essai clinique.

Au cours des essais cliniques de Phase 2, la FDA exige la soumission d'une description des performances de stabilité du médicament expérimental pour supporter les études cliniques. Cela devrait inclure les tests suggérés, les procédures analytiques, les critères d'acceptation, les temps de prélèvement pour chaque test et les conditions d’entreposage. La durée de l'étude doit être suffisamment longue pour couvrir la durée prévue de l'essai clinique.

Il est également recommandé d'effectuer des études de dégradation forcées au cours de cette phase, car de telles études fournissent des informations essentielles régissant le choix des procédures indiquant la stabilité à utiliser dans les études en temps réel.

Dans la Phase 3, la réalisation d'une étude de stabilité est une exigence pour surveiller la stabilité du produit et fournir des données pour la mise en marché. Comme les études de stabilité de phase 3 sont souvent utilisées dans les demandes d’autorisation de mise en marché, un protocole de stabilité formel est généralement élaboré pour satisfaire à toutes les exigences réglementaires.

La réalisation d'études de dégradation forcées fait partie des exigences de cette étape pour démontrer la stabilité inhérente à la matière première, ses processus de dégradation, ainsi que les capacités et la pertinence des méthodes d'analyse proposées.

Demande d’autorisation de mise en marché

Les exigences de stabilité pour un NDA/ANDA sont clairement expliquées dans les directives ICH Q1A(R2) à Q1E. L'OMS a également publié une ligne directrice sur la stabilité en 2018 avec plus de détails pour les compagnies qui envisagent une commercialisation de leur produits finis à l’échelle mondial.

Un protocole de stabilité formel devient une exigence réglementaire et de conformité pour l'enregistrement du produit. Le 21 CFR 211,166 (a) stipule que ce protocole doit au minimum inclure :

• La taille de l'échantillon et les temps de prélèvement pour chaque test en se basant sur des critères statistiques prenant en compte les informations disponibles pour garantir une estimation valide de la stabilité du produit.
• Les conditions d’entreposage des échantillons conservés pour les tests.
• Des méthodes de test fiables, significatives et spécifiques.
• Les tests sur le produit fini doivent être conduits dans le même système d’emballage que celui dans lequel le produit est commercialisé.
• L’analyse des produits finis reconstitués comme requis au moment de la distribution (comme indiqué sur l'étiquette) et après leur reconstitution.

Lors de la réalisation d'études de stabilité sur un produit fini, chaque dosage et taille d’emballage doivent être testées, à moins que le bracketing ou une matrice ne soit utilisé comme justification. Au moins trois lots pilotes doivent être produits avec la formulation finale et testés pour vérifier leur conformité en utilisant les mêmes normes de qualité, spécifications et systèmes d’emballages que ceux du produit fini commercial proposé.

Étant donné que les résultats complets de l'étude de stabilité à long terme peuvent ne pas être disponibles au moment de la soumission de la demande d’autorisation de mise en marché (NDA), le dossier doit inclure les résultats de stabilité pour trois lots pilotes avec au moins six mois de stabilité accélérée et les résultats à long terme disponibles (généralement six mois aussi). Une approche statistique peut être utilisée pour prédire la durée de conservation du produit fini en tenant compte de la loi d'Arrhenius pour extrapoler les résultats de stabilité accélérée aux conditions d’entreposage à long terme.

Pour assurer la stabilité globale du produit fini tout au long de sa chaîne d'approvisionnement, des études de cycles thermiques (comme le gel-dégel) et de transport peuvent être nécessaires selon le comportement et la logistique de chaque produit. De plus, une étude en utilisation doit être soumise pour supporter les conditions d’entreposage inscrites sur l'étiquette d'utilisation du produit ainsi que sa période d'utilisation.

Exigences pour les stabilités commerciales

Suite à l'approbation d’en médicament, les compagnies pharmaceutiques doivent mener des études de stabilité dans des conditions long-terme à chaque année de fabrication du produit sur au moins un lot par force et par configuration d'emballage. Ne pas prouver la stabilité commerciale d’un produit peut entraîner des rappels et/ou des alertes auprès des clients.

Des tests de stabilité supplémentaires peuvent être nécessaires pour prendre en charge les modifications post-approbation, telles que le processus de fabrication, la composition dans la formulation, l’emballage primaire et la fabrication des matières premières. Dans ces circonstances, des programmes de stabilité à long terme et accélérés doivent être initiés pour démontrer l'impact des changements apportés sur le produit fini commercialisé.